Современные тенденции в лечении рассеянного склероза Г

Современные тенденции в лечении рассеянного склероза

Г.Н.Бисага, кандидат медицинских наук
Военно-медицинская академия
Санкт-Петербург, Россия

Рассеянный склероз (РС), или множественный склероз, является хроническим аутоиммунным заболеванием с поражением преимущественно центральной нервной системы (ЦНС) у лиц в основном молодого возраста (20–40 лет) [1–2]. РС характеризуется образованием множественных очагов повреждения миелина (бляшек РС) в ЦНС. Примерно каждый десятый больной в неврологических стационарах Санкт-Петербурга лечится по поводу РС, причины и многие аспекты возникновения которого еще окончательно не установлены.

Типичные признаки РС в манифестной стадии — это снижение мышечной силы и координации движений, зрительные и чувствительные расстройства, нарушения мочеиспускания и познавательных функций. Хотя у каждого пациента отмечаются индивидуальные симптоматика и темп развития заболевания.

Лечение, направленное на замедление или остановку прогрессирования РС, основано на представлениях о нем как аутоиммунном заболевании. Для коррекции иммунной системы применяют иммуносупрессоры, снижающие активность иммунной системы, и иммуномодуляторы, изменяющие соотношение компонентов иммунной системы. Иммуносупрессия и иммуномодуляция направлены на разрушение, удаление или изменение функции лимфоцитов, способных повреждать миелин. Иммуностимуляторы при РС в большинстве случаев противопоказаны.

Иммуносупрессивная терапия. Иммунодепрессанты 1-го поколения — азатиоприн (имуран), циклофосфан, метотрексат — подавляют активность иммунной системы за счет торможения синтеза белка и способны уменьшать частоту возникновения обострений и замедлять прогрессирование заболевания. Эффект от лечения, как правило, становится заметным после нескольких лет применения препаратов в небольших дозах. Ввиду возможности развития тяжелых побочных реакций в процессе лечения (лейкопения, инфекционные осложнения, рост опухолей, токсическое повреждение печени, тошнота, боли в животе) необходим регулярный контроль состояния и определение формулы крови.

Иммунодепрессанты 2-го поколения — кладрибин, митоксантрон (новантрон) — способны более селективно подавлять активность Т-лимфоцитов. У большинства пациентов не только замедлялось прогрессирование РС, но и уменьшалось количество активных очагов, по данным МРТ [3]. Препараты хорошо переносятся и имеют по сравнению с другими лекарственными средствами этой же группы относительно низкую токсичность, хотя в ряде случаев наблюдаются побочные эффекты в виде угнетения функции костного мозга и тромбоцитопении, реже — токсического миокардита.

Плазмаферез (плазмообмен). Суммарный эффект плазмафереза сводится к умеренной иммуносупрессии, поэтому данный метод применяется при слабо выраженном РС и для профилактики возникновения его сезонных обострений [1].

Аутотрансплантация стволовых клеток — новейший и весьма перспективный метод лечения аутоиммунных заболеваний, прежде всего РС. Лечение проводится в три этапа: 1) с помощью специального сепаратора забираются и подвергаются глубокому замораживанию стволовые клетки крови пациента, которые считаются интактными при аутоиммунных заболеваниях; 2) для уничтожения всех лимфоцитов применяют в больших дозах селективные иммунодепрессанты; 3) пациенту, полностью лишенному клеточного иммунитета (в это время он находится в специальном стерильном боксе), вводят его собственные предварительно размороженные стволовые клетки, которые под действием колониестимулирующих факторов формируют новый здоровый иммунитет.

Данный метод применяется в мире совсем недавно, курс лечения прошли всего около 300 пациентов. Остановка прогрессирования заболевания и клиническое улучшение достигнуто в 78% случаев. С 1999 года в России этот метод терапии стали использовать на кафедре нервных болезней совместно с кафедрой гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург. Уже выполнено 6 вышеописанных манипуляций. Полная блокада развития патологического процесса при РС отмечена у 5 из 6 пациентов, у одной больной произошло значительное замедление прогрессирования РС.

Десенсибилизация и повышение иммунологической толерантности. При ежедневном поступлении в организм больного аллергенов (у людей, страдающих РС, наблюдаются «аллергия к собственному мозгу», к миелину) снижается интенсивность реакции организма к ним. Это связано с образованием так называемых блокирующих антител и торможением иммунных реакций на вводимый (или поступающий) антиген. В результате такой специфической десенсибилизации формируется устойчивость (толерантность) иммунной системы к миелину, что может остановить прогрессирование РС. В связи с этим целесообразно применять средства, сходные по химической структуре с миелином.

Кополимер I (коп-1, копаксон) — это синтетический пептид, состоящий из четырех аминокислот, являющихся частью молекулы основного белка миелина. Препарат фактически выполняет роль «ловушки», которую иммунная система «атакует» вместо миелина. Кроме того, стимулируется продукция Т-супрессоров, тормозящих аутоиммунные реакции. Проведенные исследования копаксона при ремитирующей форме РС выявили снижение числа обострений примерно на 25% [4]. Препарат наиболее эффективен у пациентов с легкой степенью заболевания. Копаксон хорошо переносится при ежедневном подкожном введении. Побочные эффекты включают зуд, болезненность и покраснение в месте введения, редко — аллергические реакции. В течение нескольких минут после инъекции могут возникать чувства тревоги и беспокойства, жара, сдавления в груди и нехватки воздуха, головокружение, иногда отмечаются лимфаденит, кожная сыпь, повышение температуры тела.

Использование интерферонов в настоящее время считается перспективным методом лечения. Клинические испытания IFN-? и IFN-? при лечении РС дали положительные результаты, в то время как прием IFN-g незамедлительно вызывал обострение заболевания. Поэтому IFN-g, а также препараты, стимулирующие его продукцию, не используются для терапии РС.

IFN-? блокирует иммуноактивирующие эффекты IFN-g и, следовательно, является перспективным средством при лечении ремиттирующего РС. Клинические испытания рекомбинантного IFN-?-1b (бетаферона) показали, что частота возникновения обострений при его использовании снизилась в среднем более чем на 30% с уменьшением на 50% количества умеренных и сильных обострений [5]. Побочные реакции включали лихорадку, озноб, недомогание, тошноту и боли в мышцах. Изредка у больных отмечалось значительное повышение температуры тела, приводившее к ухудшению общего самочувствия и утяжелению неврологических расстройств, хотя все эти проявления в большинстве случаев успешно купировались аспирином. К другим побочным реакциям относили депрессию, снижение содержания лимфоцитов в крови и поражение печени. Не рекомендуется применение IFN- ? пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, судорожными припадками и во время беременности.

Новый препарат рекомбинантный IFN-?-1а (авонекс, ребиф) еще ближе, чем рекомбинантный IFN- ? -1b (бетаферон), по строению к нативному IFN-?, поскольку вырабатывается клетками млекопитающих (яичников китайского хомяка). Авонекс также обладает иммуномодуляторными и противовирусными свойствами. Из побочных эффектов можно отметить преходящие гриппоподобные симптомы (лихорадку, общую слабость, боли в мышцах). Меньшая частота побочных действий и более слабые местные кожные реакции на инъекции при использовании авонекса по сравнению с бетафероном, возможно, обусловлены тем, что авонекс применяют внутримышечно 1 раз в неделю в дозе 6 ММЕ, тогда как бетаферон вводят через день в дозе 24 ММЕ. Авонекс изучали как при ремиттирующем, так и при прогредиентно-ремиттирующем течении РС. Прогрессирование заболевания замедлялось в 75% случаев, частота обострений уменьшилась на 40%, количество и объем активных очагов снизились в два раза. На авонекс антитела вырабатывались реже, чем на бетаферон [3].

Другой интерферон, IFN-a, обладает выраженными иммуномодулирующими и противовирусными свойствами, поэтому оказался высоко эффективным средством лечения гепатитов и респираторных заболеваний. Его лечебное действие при РС изучено меньше, однако есть данные о снижении под действием IFN-a частоты возникновения обострений и числа активных очагов, выявляемых при МРТ [3]. Наш клинический опыт показал, что отечественный препарат IFN-a «Виферон», производимый в удобной для применения форме — в виде ректальных свечей, при назначении в течение 6 мес вызывает у 57% пациентов уменьшение в ЦНС числа активных очагов, накапливающих внутривенно вводимый контраст. В контрольной группе у пациентов, которые принимали сосудорасширяющие средства, число активных очагов либо не изменилось, либо даже увеличилось (новые очаги появились у 29% больных). Тогда как ни у одного из пациентов, получавших Виферон в течение 6 мес лечения, при МРТ не выявлено новых очагов демиелинизации и не установлено каких-либо побочных эффектов и осложнени то, возможно, обусловлено присутствием в составе препарата антиоксидантов (токоферола и аскорбиновой кислоты).

Нейропротективная и антиоксидантная терапия. Одно из наиболее перспективных новых направлений терапии РС, разрабатываемых нами (канд. мед. наук И.В.Литвиненко) в течение последних 5 лет — нейропротекция. Ее необходимость обусловлена повреждением при РС как миелиновых оболочек нервных волокон, так и самих нейронов (это приводит к возникновению атрофии вещества мозга), а также олигодендроцитов (глиальных клеток, обеспечивающих поддержание и воспроизводство миелина).

Клетки мозга повреждаются при чрезмерном воздействии на глутаматные рецепторы возбуждающих аминокислот (аспарагиновой, глутаминовой и холиновой), что приводит к запуску каскада специфических реакций, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы способны разрушать мембраны нейронов и олигодендроцитов, ДНК и, кроме того, они активируют фермент поли-(АДФ-рибозил)-полимеразу. Запуск процесса АДФ-рибозилирования приводит к истощению запасов АТФ и гибели клеток. Установлено также, что провоспалительные цитокины (интерлейкин-1b, IFN-a, фактор некроза опухолей [TNFa]), содержание которых увеличивается при обострении РС, повреждают олигодендроциты за счет увеличения образования оксида азота [6].

Действие на клетки мозга всех вышеперечисленных факторов может быть уменьшено при проведении разработанной на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии комплексной многоуровневой антиоксидантно-нейропротекторной терапии, включающей применение: эспалипона (тормозит экспрессию адгезивных молекул, синтез провоспалительных цитокинов, увеличивает внутриклеточное содержание глутатиона, удаляет активные радикалы — гидроксильные, гипохлорную кислоту, оксид азота, пероксинитрит, перекись водорода и атомарный кислород), никотинамида (защищает ДНК клеток от действия свободных радикалов, ингибирует экспрессию адгезивных молекул, уменьшает продукцию оксида азота), ацетилцистеина (поддерживает синтез восстановленного глутатиона), токоферола (подавляет пероксидацию липидов), аскорбиновой кислоты (удаляет супероксидный радикал), селена (усиливает антиоксидантные эффекты эспалипона), пентоксифиллина (снижает уровень TNFa), церебролизина (повышает уровень трофических факторов, способствующих процессам ремиелинизаци и), амантадина (блокирует глутаматные рецепторы). Центральное место в этой терапии отведено эспалипону (альфа-липоевой кислоте) — универсальному антиоксиданту с широким спектром эффектов, который единственный из названных препаратов хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Иммуномодулирующая терапия. Иммуномодуляторы — это вещества, которые избирательно подавляют одни и одновременно стимулируют другие звенья иммунитета. При РС происходит «разбалансировка» иммунитета и, в частности, изменение соотношения Т-хелперов 1-го и 2-го типов с преобладанием первых, поэтому селективные иммуномодуляторы могли бы рассматриваться в качестве идеальных препаратов для лечения РС. Однако такие иммуномодуляторы, как тималин, тимоген, Т-активин, тимозин, тимопентин, повышают активность всех Т-лимфоцитов, и поэтому могут усиливать активность аутоиммунных процессов и усугублять течение заболевания. В связи с этим применение препаратов данной группы при РС существенно ограничено.

Использовать противовирусные препараты — индукторы интерферона, являющиеся одновременно и иммуномодуляторами (амиксин, ридостин, неовир, циклоферон), которые стимулируют, кроме IFN-a и IFN-a, еще и выработку IFN-g, необходимо, по нашему мнению, с большой осторожностью. Их можно применять лишь короткими курсами и при проведении частого контроля интерферонового статуса, а также при очевидной взаимосвязи возникновения обострений РС с развитием вирусной инфекции и при условии, что предыдущие курсы у данного пациента дали положительный клинический результат.

Введение иммуноглобулинов внутривенно (пента-глобин, иммуноглобулин человеческий) оказалось весьма многообещающим методом лечения различных аутоиммунных заболеваний. В результате проведения годичного курса терапии в дозах 0,2–0,4 г/кг/мес в 3,5 раза уменьшилось число обострений РС и у 66% больных отмечены положительные клинические, иммунологические и МРТ-изменения, в то время как у пациентов контрольной группы произошло ухудшение состояния. Установлено, что они подавляют аутоиммунный процесс при РС за счет торможения избыточно активированного комплемента [3]. Кроме того, применение иммуноглобулина человеческого и, особенно, обогащенного иммуноглобулином М (пентаглобин), способствует уменьшению активности аутоантител и снижению продукции провоспалительных цитокинов, в частности TNFa. Это сопровождается снижением содержания в крови Т- и В-активных лимфоцитов, блокированием Fc-рецепторов на фагоцитах и нейтрализацией суперантигена. Обнаружено, что иммуноглобулины стимулируют пролиферацию олигодендроцитов, синтезирующих новый миелин, что ускоряет ремиелинизацию [7].

Для лечения больных РС по показаниям используется также симптоматическая терапия, при обострениях — кортикостероиды [2]. Расширение наших знаний об этиологии и патогенезе РС позволит дифференцированно подходить к лечению и существенно повысит его эффективность.